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                            我院林天歆教授团队揭示膀胱癌化疗耐药关键分子机制

                            11月9日,我院林天歆教授团队的研究论文“Long noncoding RNA LBCS inhibits self-renewal and chemoresistance of bladder cancer stem cells through epigenetic silencing of SOX2”在线发表在Clinical Cancer Research(IF 2017=10.19)。林天歆教授和黄健教授为通讯作者,陈旭助理研究员、谢锐辉博士生和顾鹏博士为第一作者。

                            膀胱癌是我国泌尿男生殖系统最常见的恶性肿瘤,化疗是膀胱癌最主要的治疗手段之一,化疗早期能使肿瘤缩小,但后期因出现化疗耐药而导致肿瘤再次复发和无法控制,因此化疗耐药是膀胱癌复发和治疗失败的主要原因,也是临床的关键难题。目前国内外研究表明肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、耐药和复发的关键。因此,阐明膀胱癌干细胞调控化疗耐药的分子机制,寻找特异性干预靶点是膀胱癌研究的核心问题。

                            该研究首先通过基因芯片鉴定膀胱癌干细胞相关的lncRNAs,发现lncRNA LBCS在膀胱癌干细胞和癌组织中明显低表达,临床相关性分析发现LBCS与分级、分期呈负相关,与总体生存和无疾病生存呈正相关,是生存预后的独立预测因子。体内外的功能学实验发现LBCS能抑制膀胱癌干细胞的干性、成瘤和化疗耐药。机制研究发现LBCS能结合并介导hnRNPK和EZH2形成复合物,并募集该复合物到SOX2启动子上调控H3K27me3,从而抑制干性基因SOX2的表达。进一步研究表明SOX2在膀胱癌中高表达,与高分级和预后不良密切相关,SOX2是促进膀胱癌细胞的干性和化疗耐药的关键基因。

                             

                            机制示意图

                            该研究首次发现lncRNA LBCS在膀胱癌干细胞的自我更新和化疗耐药中发挥重要的抑癌基因作用,上调LBCS能抑制膀胱癌成瘤和增加化疗敏感性。LBCS-hnRNPK-EZH2-SOX2调控轴有望成为干预膀胱癌化疗耐药的新治疗靶点。本研究为靶向膀胱癌干细胞治疗和提高膀胱癌化疗敏感性提供科学依据和新思路。

                            上述研究工作得到国家自然科学基金杰出青年基金、面上项目、青年项目,广东省自然科学基金和广州市科技项目等基金的资助。(文/图 泌尿外科陈旭)

                            论文链接: http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/11/09/1078-0432.CCR-18-1656